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ARTÍCULO ORIGINAL
Estrés oxidativo y cáncer del cuello uterino
Oxidative stress and cervical-uterine cancer
Jorge M. Balestena Sánchez1, Mario Sánchez Mojarrieta2, Roselina Sánchez Triana3, María Teresa Paz Rodriguez4
1Especialista de Primer Grado Obstetricia y Ginecología. Instructor. Hospital Provincial
Docente Clínico Quirúrgico "Abel Santamaría Cuadrado". Pinar del Río.
2Especialista de Primer Grado en Bioquímica Clínica. Asistente. Hospital Provincial Docente
Clínico Quirúrgico "Abel Santamaría Cuadrado". Pinar del Río.
3Especialista de Primer Grado Obstetricia y Ginecología. Hospital Provincial Docente
Clínico Quirúrgico "Abel Santamaría Cuadrado". Pinar del Río.
4Especialista de Primer Grado Medicina Interna. Hospital Provincial Docente Clínico
Quirúrgico "Abel Santamaría Cuadrado". Pinar del Río.
RESUMEN
Realizamos un estudio prospectivo en 70 mujeres (40 con cáncer de cuello uterino y 30 sin cáncer de cuello uterino) en el hospital "Abel Santamaría" entre marzo y diciembre de 1995, con el objetivo de relacionar la concentración de Malonidialdehido (MDA) como marcador del estrés oxidativo con el cáncer de cuello uterino. A todas las pacientes se les determinó la concentración de MDA por la técnica de Espectrofotometría, se relacionó con otras variables como infección vaginal y habito de fumar. Los resultados se expresaron en la media y la desviación estándar, utilizamos la comparación múltiple de medias con un nivel de significación de p<0,05 para determinar asociación entre las variables. La concentración de MDA fue significativamente mayor en el grupo de estudio (10,2 ±2,6 10-2 nmol / 1) que en el grupo de control (6,3±1,410-2 nmol / 1). El aumento de MDA fue progresivo desde el estado de Carcinoma « in situ» y al grupo control. Entre tanto las concentraciones de MDA fueron significativamente superiores en mujeres con cáncer fumaran o no respecto al control; mientras fue significativa la diferencia entre las concentraciones de MDA y las pacientes con o sin infección vaginal de ambos grupos. Estos datos sugieren el incremento de la peroxicación lipídica de membranas celulares por radicales libres (RL) en el cáncer de cuello uterino.
DeCS: RADICALES LIBRES, NEOPLASMAS DEL CUELLO UTERINO, ESTRÉS OXIDATIVO.
ABSTRACT
A prospective study was carried out in 70 women (40 having cervix cancer and 30 without cervix cancer) at Abel Santamaria General Hospital between March and December 1995, aimed atrelaiting Malonildialdehide (MDA) concentration as a maker of reflex for cervix cancer. All of the patients had the determination of MDA concentration by means of Spectrophotometry and it was related to other variables such as vaginal infection and smoking.Results were expressed in the mean and the standard deviation, multiple comparison of means was used having a significance level of P 0,05 for determining the association between variables. MDA concentration was significantly higher in the study group (10,2 ±2,6 10-2 nmol / L) than in the control group (6,3±1,410-2 nmol / L). The increase of MDA was progressing from "microinfiltrating carcinoma in situ", these two stages are significant as compared to " in situ" and the control group. Meanwhile MDA concentrations were significantly higher in women who had the smoking habit or not having this habit as compared the control group; while there was a significant difference between MDA concentration and female patients with/ without vaginal infection in both groups. These data suggest the increase of lipid peroxidation of cell membranes by free radicals (FR) in cervix cancer.
DeCS: FREE RADICAL, CERVIX NEOPLASMS,OXIDATIVE STRESS.
INTRODUCCIÓN
El termino común "cáncer" se refiere en forma amplia a todos los tipos de neoplasias malignas; a pesar de sus diferentes sitios de origen, manifestaciones clínicas, velocidad de evolución, vías de propagación y pronostico final, comparten ciertos atributos biológicos fundamentales que las diferencia de otras enfermedades, estas son: su capacidad para crecer, invadir, metastizar y matar el tejido del huésped, así como su principal característica "la autonomía". 1
Esta enfermedad afecta todos los sistemas del organismo humano, pero su frecuencia varia de hombre a mujer. Específicamente en la mujer la mayor frecuencia de cáncer lo ocupa el de la mama, seguido por el de cuello uterino. 2
Desde el punto de vista epidemiológico ningún proceso maligno ha sido estudiado en mayor magnitud que el carcinoma de cuello y entre los diversos factores etiopatogénicos y predisponentes de este cáncer están: Edad precoz en el comienzo de las relaciones sexuales, paridad elevada, infecciones vaginales (virus del papiloma humano y el herpes de virus tipo 2) y la producción de Radicales Libres. 3
Y so estas, justamente, sustancias que por casualidad o no, se citan al final de esta listado y al las cuales hemos dedicado nuestro trabajo, por cuanto en los últimos años y con mayor frecuencia se asocian al proceso del envejecimiento y gran numero de enfermedades, muy especialmente al cáncer. Por lo que se ha pensado sino serán los Radicales Libres la base molecular de un mecanismo patogénico único, sencillo y universal de la cancerogénesis. 4
Los Radicales Libres de Oxigeno (RLO) son especies químicas con un orbital electrónico impareado, es decir, con un solo electrón en lugar de dos que lleva cada orbital; esto hace a la molécula mas inestable y por lo tanto mas reactiva. Actualmente se emplea el término de Especies Reactivas de Oxigeno (EOR).
El desequilibrio entre la producción de RLO y la defensa antioxidante conduce al estrés oxidativo que se acompaña de gran variedad de cambios bioquímicos y fisiológicos que pueden llevar a la insuficiencia funcional y la muerte celular. En los últimos años, cada vez con mas frecuencia, se asocia este proceso a los mecanismos patogénicos.
Por cuanto nuestro trabajo explora el estado de oxidación peroxídica de lípidos (OPL) en las mujeres con cáncer del cuello uterino mediante la detección del producto de su degradación final el Manolildialdehido (MDA); siendo esta la razón de ser de este trabajo.
METODO
Se realizó un estudio prospectivo en 70 pacientes, 40 de las cuales tuvieron el diagnostico de carcinoma de cuello uterino (grupo estudio) y el resto 30 pacientes formaron el grupo de control, las cuales fueron seleccionadas de modo que se pudieran controlar el factor edad y enfermedad.
La investigación se realizó en el Hospital "Abel Santamaría" de Pinar del Río entre los meses de marzo y diciembre de 1995.
La variable dependiente fue la determinación de MDA como marcador del estrés oxidativo por RLO en las membranas celulares, mientras las variables independientes fueron hábito de fumar y presencia de infección vaginal.
La técnica Espectofotométrica empleada para determinar MDA fue la descrita por Yagi 5 que usa como reactivo el Acido Tiobarbitúrico.
Los datos fueron llevados a una encuesta, a través de entrevista personal e intima con la paciente.
Los resultados obtenidos se expresaron en la media y la desviación estándar; se utilizo la comparación múltiple de medias con un nivel de significación de p< 0,05.
RESULTADOS
Determinación del DMA en los diferentes grupos.
En la tabla 1 se muestra los valores de MDA correspondiente a cada grupo. La concentración de DMA esta dada en 10-2 nmol/l. Así, el grupo estudio formado por las pacientes con cáncer de cuello uterino tuvieron en promedio de 10,2±2,6 * 10-2 nmol/l, mientras que en el grupo control el promedio fue de 6,3±1,4 * 10-2 nmol/l. Esta diferencia fue significativa.
Concentración de DMA según evolución histopatológica por biopsia.
En la tabla 2 se muestra un interesante resultado al ser comparado con el grupo control.
En este se observa que la concentración de MDA es creciente según avanza el daño histológico por la neoplasia maligna de modo que en los casos con carcinoma in situ fue de 7,0±1,6*10-2nmol/l; de 10,3±3,0*10-2nmol/l en las pacientes con carcinoma microinfiltrante y de 13,3±3,2*10-2nmol/l en pacientes con carcinoma infiltrante. En los tres casos los valores medios de MDA son superiores al valor promedio de MDA del grupo control.
Entre los valores de MDA de grupo control y el carcinoma in situ, no existió significación estadística; sin embargo, en el resto de las categorías evolutivas (microinfiltrantes e infiltrantes) las diferencias de concentración de MDA que les correspondieron si fueron significativas tanto con respecto al grupo control, como entre ellos mismos y el in situ.
Concentración de DMA según presencia o no de infección vaginal.
En la tabla 3 vemos como la concentración de MDA es significativamente diferente en las mujeres con infecciones vaginales de ambos grupos (11,2±3,6*10-2nmol/l en el grupo de estudio y 5,2±1,4*10-2nmol/l en grupo control), de igual forma se comportan los valores para ambos grupos en las mujeres sin infección (9,0±2,4*10-2nmol/l para el grupo de estudio y 5,2±1,4 *10-2nmol/l para el grupo control).
Cuando se analizan los valores de la concentración de MDA dentro de un grupo ya sea estudio o control no se observan diferencias significativas entre la presencia o no de infecciones.
Comportamiento de la concentración de DMA según hábito de fumar.
En la tabla 4 se observa que dentro del grupo estudio, las mujeres que fumaban tienen una concentración de MDA de 11,7±3,2*10-2nmol/l con respecto a las que no fumaban con 8,7±2,8*10-2nmol/l, lo que ese significativamente diferente. No se comporta de esta forma en el grupo control, donde al comparar la concentración de MDA (fumadoras 7,4±2,4*10-2nmol/l; no fumadoras 5,2±1,8*10-2nmol/l), no se encontró diferencia significativa.
Al observar los niveles promedios de la concentración de MDA entre las fumadoras de ambos grupos, se encontró diferencia significativa, al igual que entre las no fumadoras de ambos grupos.
DISCUSIÓN
Al comparar los valores promedios del producto final de la OPL, es decir el MDA, es significativamente mayor en el grupo con cáncer, esto sin dudas expresa la mayor actividad de degradación de membranas celulares por la OPL como respuesta al daño por RL.
El resultado obtenido es el esperado, pues, si tenemos en cuenta que los radicales libres a través de la OPL (como vías periféricas muy vinculadas con la central por daño al DNA) desempeñan un papel muy importante en la cancerogénesis y el MDA es el producto final mayoritario de la OPL, entonces en el cáncer de cuello uterino como en el resto de las neoplasias malignas los RL pueden jugar un papel determinante en su etiología y fisiopatología general. 3,4,6
En el carcinoma in situ, la lesión intraepitelial, no ha invadido la membrana basal y por lo tanto no hay metástasis, de modo que el daño celular, es aun mínimo en comparación con los demás. De acuerdo a los resultados obtenidos pudiera pensarse que el carcinoma in situ debido a proceso inflamatorio intenso que lo acompaña. Las cantidades de MDA fueron mayores como expresión de una intensa OPL producto de la gran cantidad de radicales superóxidos que produce normalmente en estas condiciones los macrófagos y polimorfonulares.
Ya en el carcinoma microinfiltrante donde la lesiona hispatológica es mayor, con invasión de la capa basal (con variable de profundidad); es lógico un resultado como el nuestro, pues debemos tener presente que el MDA es el producto final del proceso de oxidación de los RL de las membranas celulares y que está estrechamente relacionado con el proceso de progresión tumoral.
De forma similar se puede hablar del carcinoma infiltrante donde el daño tumoral puede ir mas allá de la cavidad pélvica.
La inflamación que acompaña a los procesos infecciosos, estimula la quimiotaxia y la presencia de leucocitos polimorfonucleares, monocitos y macrófagos. Estas células fagocitarias producen grandes cantidades de RL, especialmente O2.
La presencia de Radicales Libres produce daños por OPL en las membranas endoteliales, también en los polimorfonucleares y macrófagos cuya destrucción por OPL de las membranas liberan elastasa y mieloperoxidasa, esta ultima activa otras proteasas como la colágena. 7-9
Por lo tanto debe existir un aumento de las concentraciones de MDA en el grupo estudio con respecto al grupo control, lo cual sucedió así.
Como se sabe existe una fuerte relación entre el proceso cancerígeno y el habito de fumar, sin embargo no se consideran en la misma medida como factor de riesgo, según se trate d cáncer de pulmón por ejemplo y cáncer de cuello. Existen muchos investigadores que plantean esta situación Habito de fumar / cáncer de cuello uterino.10,11
Los componentes del humo del cigarro además del efecto cancerígeno central, estimulan los mecanismos radicálicos que se han llamado periférico, es decir la oxidación de lípidos de membranas, como son los ácidos grasos insaturados y el colesterol. Aquí ocurre lo de todo proceso inflamatorio: Estimulación de la quimiotaxia, afluencia de macrófagos y polimorfonucleares, activación y adherencia de estos últimos al endotelio vascular, liberación de oxido nítrico (radical libre y potente oxidante, además de regulador de la vasodilatación, producción de grandes cantidades de súper óxidos y de enzima como la mieloperoxidasa, y otras enzimas proteolíticas, principalmente la elastasa. 6, 12-15
De modo que se comprende que a pesar de la producción de RL, los sistemas antioxidantes impiden que estos actúen sobre las células normales. Cuando esta producción continúa y fallan los mecanismos de defensa contra los RL, entonces estos comienzan la destrucción progresiva de las membranas celulares y con ello el ciclo de mientras mas daño de membranas mas liberación de RL y estos a su vez provocan mas destrucción de la estructura normal de membranas. De ahí la pregunta clave de las investigaciones actuales .
¿Radicales Libres, causa o consecuencia? 16
La determinación sanguínea y en tejido de MDA es una de las técnicas empleadas comúnmente para conocer el estado de oxidación del organismo. Por ello trabajos como el que hemos realizado puede constituir un estimulo para continuar estudios sobre el tema:
Estress Oxidativo y Cáncer de Cuello Uterino.
Por lo que podemos concluir planteando que existe relación entre el estrés oxidativo y el daño celular por RLO y el cáncer de cuello uterino; el aumento de la concentración de MDA es proporcional a la progresión del daño hiostopatólogico a nivel de cuello uterino.
La concentración de MDA no se diferencia por causa de las infecciones en ninguno de los grupos; ello nos permite suponer que en estas muestras las diferencias por la infección vaginal no afecta la intensidad de la peroxidación lípica de membranas ya aumentadas por la neoplasia.
El valor medio de MDA en las mujeres con cáncer y fumadoras fue significativamente mayor, con respecto a las no fumadoras.
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Recibido: 9 de Diciembre de 1998
Aprobado: 11 Septiembre de 1999
Dr. Jorge M. Balestena Sánchez. Ave Rafael Ferro Nro. 413 int. Pinar del Río.
Código Postal. 20100
Copyright (c) 1969 Jorge M. Balestena Sánchez, Mario Sánchez Mojarrieta, Roselina Sánchez Triana, María Teresa Paz Rodriguez
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