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Introducción:
es evidente el potencial terapéutico de las células madre en el tratamiento de arteriopatías periféricas.
Objetivo:
evaluar la seguridad y eficacia del procedimiento en la Macroangiopatía Diabética.
Métodos:
estudio observacional, prospectivo y longitudinal, que incluyó a 50 pacientes. Se monitorearon durante 12 meses con el índice de presiones, la distancia de claudicación y la evaluación del dolor. El análisis se fundamentó en la determinación de los valores medios, los por cientos y la aplicación de los test de proporciones y de Duncan.
Resultados:
predominaron los pacientes masculinos y el grupo de 60-70 años. En el primer mes de tratamiento mejoró el dolor y la distancia de claudicación de manera significativa. En ningún caso se observó efectos adversos secundarios al tratamiento
Conclusiones:
resultó un procedimiento eficaz y sin complicaciones, lo que estimula a la continuación de los estudios clínicos en este campo.
Introduction:
the therapeutic potential of stem cells in the treatment of peripheral arteriopathy is evident.
Objective:
to assess the safety and efficacy of the procedure in diabetic macroangiopathy.
Methods:
an observational, prospective and longitudinal study, which included 50 patients. They were monitored for 12 months with blood pressure index, claudication distance and pain assessment. The analysis was based on the determination of mean values, percentile values and the application of proportions and Duncan's test.
Results:
male patients and the age group from 60-70 years old predominated. In the first month of treatment, pain and claudication distance improved significantly. No adverse side effects were observed in any case.
Conclusions:
the procedure was effective and without complications, which encourages the continuation of clinical studies in this field.
- CÉLULAS MADRE;
- CLAUDICACIÓN INTERMITENTE;
- CMN-SP AUTÓLOGAS;
- INDICÉ TOBILLO-BRAZO.
- STEM CELLS;
- INTERMITTENT CLAUDICATION;
- AUTOLOGOUS CMN-SP, ANKLE-ARM INDEX..
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) constituye un serio problema de salud.1 Se estima en 387 millones los enfermos en el mundo, cifra que ascenderá a 592 millones en el año 2035. Es la única enfermedad no infecto-contagiosa con magnitud de pandemia mundial, con elevada pre-valencia, costo económico y número de muertes prematuras. Una de las complicaciones más comunes de la DM es la Macroangiopatía Diabética (MAD),1,2,3 fuente significativa de morbilidad.
A escala mundial la incidencia de la enfermedad arterial esteno-oclusiva es muy elevada y desarrolla un papel importante la MAD. Hasta el momento estos pacientes reciben tratamientos médico y quirúrgico que se ha desarrollado y perfeccionado a lo largo de los años.4 Los pacientes que presentan isquemia crónica de las extremidades, tiene un alto riesgo de sufrir la pérdida de las mismas.4 Recientemente, a partir de estudios realizados en animales de experimentación y en humanos, (5,6,7 se ha reportado que el implante de células madres adultas (CMA) resulta de gran utilidad para inducir la neoangiogénesis del territorio isquémico.(7, 8,9)
En los últimos años las células madres o troncales han pasado de ser un concepto de interés científico principalmente en el campo de la biología del desarrollo, a ocupar tantas páginas en las revistas científicas como en la prensa. Los conocimientos que en este campo de la medicina se producen de forma casi diaria han disparado las expectativas de los enfermos y de los médicos, de que las células madre contribuyan a la curación de múltiples enfermedades humanas devastadoras como la diabetes, la enfermedad de Parkinson, el infarto de miocardio u otras muchas.8,9
Los pacientes con MAD que sufren de un compromiso vascular y que por diversas razones no sean tributarios de cirugía revascularizadora, fueron los principales beneficiarios del tratamiento propuesto en esta investigación. Se logró demostrar que al igual que ha resultado en otros pacientes es seguro y que además resulta eficaz, Los resultados de esta investigación tienen un indudable impacto científico mejorando la calidad de vida de los mismos.10) Se debe evaluar la seguridad y eficacia del procedimiento en la Macroangiopatía Diabética.
MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional, prospectivo y longitudinal, donde la isquemia crónica de las extremidades inferiores representada en su totalidad por la enfermedad Macroangiopatía Diabética. Fueron incluidos 50 pacientes. Se monitorearon durante 12 meses con el índice de presiones, la distancia de claudicación y la evaluación del dolor de reposo. El análisis se fundamentó en la determinación de los valores medios, los por cientos y la aplicación de los test de proporciones y de Duncan.
Definición del universo
Pacientes ingresados en el Servicio de Angióloga en el Hospital Abel Santamaría Cuadrado con el diagnóstico de Macroangiopatía Diabética que tengan 60 años y más. (Enero 2016⁄diciembre 2019).
Métodos de investigación
Los métodos utilizados en la investigación estuvieron en el orden teórico y empírico. Los métodos teóricos de investigación científica utilizados fueron el análisis- síntesis para el análisis de los resultados científicos alcanzados en la temática de estudio a nivel internacional y nacional, la comparación de resultados, inducción- deducción, histórico- lógico el cual responde al estudio del objeto en su devenir histórico. Dentro de los métodos empíricos utilizados se destaca la revisión de documentos para obtener los resultados de los pacientes, de igual forma se utilizaron los métodos estadísticos se utilizaron las medidas de resumen para datos cuantitativos (porcentajes) y medidas de resumen para datos cuantitativos.
La presentación de la información se realizó a través de estadística descriptiva con tablas. Se monitorearon durante 12 meses con el índice de presiones, la distancia de claudicación y la evaluación del dolor de reposo. El análisis se fundamentó en la determinación de los valores medios, los por cientos y la aplicación de los test de proporciones y de Duncan. Para los indicadores hemodinámicos que pueden aumentar o disminuir con relación a antes y después del tratamiento, se obtuvieron estimaciones del cambio promedio (cuantitativamente) y de la proporción de sujetos en los que se produce cambio clínico importante (cualitativamente). Se confeccionó y elaboró una base de datos para facilitar el procesamiento de la información.
Procedimientos y técnicas
Todos los pacientes estudiados fueron atendidos por especialistas y residentes del servicio de Angiología y Cirugía Vascular se procedió a un minucioso interrogatorio seguido de un examen físico, de igual forma se les indicó la realización de pruebas establecidas para obtener las características clínicas y hemodinámica propias de la enfermedad (Macroangiopatía Diabética). A todos se les llenó un modelo creado para tal fin, de manera que pudieran ser incluidos en una base de datos electrónica para posterior análisis y estudio de los datos recogidos.
Todo el personal involucrado en el estudio recibió suficiente información previa sobre los objetivos de la investigación y se realizó el consentimiento informado a todos los pacientes (Anexo I). Este estudio está avalado por otros similares reflejados en la literatura consultada. No provocó lesiones al medio ambiente. La investigación estuvo autorizada por la Vice dirección Quirúrgica del Hospital “Abel Santamaría Cuadrado” y aprobada por la comisión de ética médica de dicha unidad. Los resultados obtenidos serán presentados en eventos científicos y publicados en revistas de impactos relacionados con el tema.
RESULTADOS
En el grupo de pacientes en que se aplicaron CMN-SP el volumen varió de 75-150 ml (valor medio de 130 ml), la media del conteo absoluto fue 6.1 x 109.
La media del conteo absoluto de células madre CD 34+ fue 11.5 x 107 en el concentrado final de CMN-SP y la viabilidad celular fue superior al 90 % ampliamente aceptado en otros estudios.11
Se muestra la distribución de pacientes portadores de Macroangiopatía Diabética, según sexo y grupos edades. Al comparar el número de pacientes entre sexos se encuentran diferencias altamente significativas (p≤ 0.001) a favor de un mayor por ciento de masculinos en el grupo de edad de 60-70 años y de los femeninos en el de más de 70 años. La mayoría de los pacientes sin considerar sexo en por ciento significativamente superior (p≤ 0.001) se localizan en el grupo de edad de 60-70 años. En nuestro estudio las mujeres tienen una mayor expectativa de vida, lo cual podría justificar un número significativamente superior (p≤ 0.001) de estas en el grupo de más de 70 años.
La mayoría de los pacientes sin considerar sexo en por ciento significativamente superior (p≤ 0.001) se localizan en el grupo de edades menores de 70 años. (Tabla 1)
Fuente. Historias Clínicas
*.- Diferencias significativas de p≤ 0.001 al comparar el número de pacientes de cada grupo de edades por sexo.
Se puede observar que el 100% de los pacientes presentaban claudicación intermitente antes del implante de células madre. Un por ciento (60 %) significativamente superior (p≤ 0.001) presentaba claudicación intermitente al realizar un recorrido menor a los 200 metros y el 40 % restante la manifestaba al caminar entre los 200 y 300 metros lo cual podría estar relacionado con el grado de evolución de la enfermedad lo cual pudo observarse durante los estudios realizados a los pacientes.
Sin embargo, a los doce meses post implante de las células madre, el número de pacientes con manifestaciones de claudicación intermitente al caminar menos de 200 metros disminuye significativamente (p≤ 0.001) de un 60 % a un 2 %. Situación un tanto similar se manifestó para el caso del 40 % que manifestaban claudicación intermitente al recorrer entre 200 y 300 metros, que disminuyó hasta el 6 %. En realidad, un análisis particular permitió conocer que el total de los pacientes que mostraban claudicación intermitente al caminar entre 200 y 300 metros dejaron de presentarla al cabo de los 12 meses y que los tres incluidos en esa distancia la manifestaban inicialmente pre implante, al andar menos de 200 metros lo que significa sin dudas un cierto grado mejoría en los mismos. (Tabla 2)
Fuente: Historias Clínicas
֍.- Se realizan las determinaciones a los doce meses del implante de las Células Madre.
*.-Diferencias significativas (p≤ 0.05) al comparar la aparición de claudicación intermitente entre las dos distancias definidas para el estudio.
%.- Se determinan sobre la base del total de pacientes.
Las letras se utilizan según test de Duncan para destacar posibles o no diferencias significativas (p≤0.05) pre y post implante de células madre y en cuanto a la aparición de claudicación intermitente según distancia recorrida.
Se muestra el número pacientes portadores de Macroangiopatía Diabética con manifestaciones de claudicación intermitente pre y pos implante de células madre. El análisis estadístico al aplicar el test de Duncan mostró una disminución significativa (p≤0.05) del número de pacientes con manifestaciones de claudicación intermitente al mes del implante de células madre, tanto en aquellos que aparecía claudicación intermitente antes de llegar a caminar 200 metros como en los del grupo de 200-300 metros.
Es de destacar que, a pesar de no puntualizarse de manera particular en el informe, pues se puede llegar a inferir, algunos de los pacientes que presentaban claudicación intermitente antes de caminar los 200 metros debido a su mejoría no significativa, al mes aparecieron entre los del grupo de 200-300, mientras otros permanecieron registrados en su propio grupo de inicio de menos de 200 metros o de 200-300 metros, lo cual aparentemente puede hacer pensar que no existió mejoría. Sin embargo, no se corresponde con la realidad, pues al puntualizar la distancia en metros a evaluar y no por intervalos de menos de 200 metros y de 200-300 metros que recorrió un paciente determinado hasta que aparecieron las claudicaciones intermitentes, se pudo observar que todos los pacientes aun cuando permanecieron registrados en el mismo grupo de distancia recorrido pre implante, al final pos implante incrementaron el número de metros caminados antes de aparecer las manifestaciones de claudicación intermitente.
A modo de ejemplo se puede presentar el caso de un paciente que pre implante al caminar 30 metros ya presentaba claudicación intermitente y que al mes de pos implante las mismas aparecían después de recorrer 185 metros, lo cual es un resultado positivo y, sin embargo, el paciente a los efectos de la investigación lo mantenemos en el grupo inicial de recorrido de menos de 200 metros.
Tanto en el número de pacientes en los que aparece claudicación intermitente antes los 200 metros como para los de 200-300 metros de caminata, en las determinaciones posteriores (tres, seis y 12 meses) al primer mes de implante de células madre, se puede observar una tendencia a la disminución del número de los mismos, que de forma general no llegan a diferenciarse significativamente al compararse el número de los que la presentan en los restantes meses con el primer mes, ni entre los diferentes meses de estudio. Aunque ya, a los 12 meses la disminución del número de pacientes con manifestaciones de claudicación intermitente al caminar las diferentes distancias llega a ser significativo (p≤0.05) con respecto a los que presentaban aún claudicación intermitente al primer mes de implante cuando caminaban a una de las distancias referidas con anterioridad. (Tabla 3)
Fuente: Historias Clínicas.
Antes del implante de las células madre según la percepción de los pacientes, el total de ellos presentaban dolor en reposo de diferente grado de intensidad, con prevalencia de un número significativamente superior (p≤0.05) con dolor intenso (valor 4) según la escala de valor utilizada, seguidos por aquellos que lo presentaban moderador que a su vez se antecedía de un solo paciente que presentaba dolor ligero.
Al mes del implante incrementó significativamente (p≤0.05) el número (29) de pacientes sin dolor en reposo con respecto a los que lo presentaban moderado, ligero y muy ligero. Es importante destacar que ninguno presentaba dolor en reposo intenso y que un número significativamente más bajo presentaba dolor en reposo moderado, por lo que las formas de dolor en reposo que prevalecían eran el muy ligero y ligero.
A los seis meses la casi totalidad (92 %) de los pacientes no manifestaba sentir dolor en reposo, porcentaje que se incrementa un tanto (94 %) al cabo del año, donde solo tres pacientes tenían la percepción de presentar dolor muy ligero. Además, se puede observar como a medida que transcurre el tiempo disminuye la intensidad media del dolor en reposo de los pacientes desde una media equivalente a 3.68 que representaba el 92,0 % del valor máximo de la escala que es cuatro, ya los 12 meses la intensidad media es mínima (0,06) y que corresponde a tres pacientes que tenían la percepción de sentir un dolor muy ligero. En los pacientes tratados se apreció una disminución significativa (p≤0.05) del dolor de reposo. (Tabla 4)
Fuente: Historias Clínicas.
* Intensidad Media del Dolor.
** Escala de dolor donde:
(4 - Intenso, 3- Moderado, 2-Ligero, 1- Muy ligero, 0 - Sin dolor).
Las letras se utilizan según test de Duncan para destacar posibles o no diferencias significativas (p≤0.05) pre y post implante de células madre y en cuanto a la intensidad del dolor.
Las letras indican según test de Duncan la existencia o no diferencias significativas (p≤0.05) entre los valores medios de ITB de las extremidades inyectadas y no inyectadas antes y después de implante de células madre y su evolución al mes, los tres, seis y 12 meses.
Se observan los valores medio de los índices de presiones tobillo-brazo de pre implante y pos implante de las extremidades inyectas y no inyectadas. Al realizar el análisis estadístico a través del test de Duncan se encontró que el valor medio ITB incrementó significativamente (p≤0.05) en la extremidad inyectada de los pacientes al primer mes y tercer. Del tercer mes al sexto se registró una tendencia al incremento no significativa al igual que del sexto mes al 12, con la diferencia que ya en el mes 12 aparece un incremento significativo (p≤0.05) con respecto a los valores medios de ITB que se alcanzaban al tercer mes. Ello hace pensar que en el tiempo se expresa una acción favorable del tratamiento, aunque con una menor intensidad. Todo parece indicar que de alguna manera el implante en la extremidad objeto del tratamiento de células madres influye en la no tratada, con incidencia en una tendencia al incremento, aunque no significativa de los valores medio de ITB en dicha extremidad.
Antes del implante de células madres se encontraron diferencias significativas (p≤0.05) entre los valores medios de ITB de la pierna a inyectar de los pacientes con respecto a que no se inyectaría. Dichas diferencias significativas (p≤0.05) a pesar de los resultados positivos obtenidos por el implante se mantuvieron tanto al mes como a los tres, seis y 12 meses. Es importante destacar que ya los valores medios de ITB alcanzados a los 12 meses en las extremidades implantadas no se diferencian significativamente con los encontrados en las no implantadas al inicio y al mes del estudio.
Como se pudo observar el ITB medio de los pacientes en la extremidad inyectada aumentó en un 0.21 al mes del implante.
Los anteriores resultados sugieren que el tratamiento de arteriopatías periféricas (Macroangiopatía Diabética) con CMN-SP movilizadas con FECG es prometedor y a la vez estimulante tanto para los pacientes como para aquellos que tienen la responsabilidad de accionar en su mejoría y con ella la calidad de vida de los mismos.
Los resultados del presente estudio con relación a la implantación de células madre en extremidad inferior de pacientes portadores de Macroangiopatía y los conocimientos actuales sobre esta materia, apoyan la opinión de que las terapias con CMN-SP en miembros inferiores isquémicos son métodos prácticos, seguros y efectivos que pueden contribuir significativamente al tratamiento de los pacientes con isquemia de miembros en general y a reducir el número de amputaciones mayores.
Es de destacar que, al año de seguimiento, el total de los pacientes beneficiados con la terapéutica celular (CMN-SP) mantenían o habían incrementado las mejorías alcanzadas por las respuestas positivas logradas en el primer mes de haber recibido el tratamiento. (Tabla 5)
DISCUSIÓN
El tratamiento de la Macroangiopatía Diabética y de la Isquemia Crítica de miembros inferiores, así como otras angiopatías relacionadas, en la actualidad constituyen un importante y gran problema médico; ya que, la oclusión de una arteria periférica constituye una causa mayor de invalidez y riesgo de amputación, no existe hasta el presente ningún tratamiento farmacológico efectivo para esta situación, se le suma a la misma que muchos pacientes no llegan a ser candidatos convenientes para intervenciones quirúrgicas o endovascular.11,12) Se conoce que las células hematopoyéticas pueden liberar diferentes factores angiogénicos y citocinas. La fracción CD34+ en las CMN-MO, y probablemente otras fracciones celulares puede suministrar células progenitoras endoteliales y secretar varios factores de crecimiento angiogénicos así como angiopoyetinas que pueden iniciar y contribuir a la angiogénesis.11,12
Además, se ha observado que la implantación de CMN-MO mejora la vasodilatación según el endotelio en los pacientes con isquemia de los miembros,11,12 Mecanismos similares pudieran ocurrir con la implantación de CMN-SP movilizadas con FECG. Aunque se ha encontrado efectividad de la terapéutica angiogénica con terapia génica con el factor de crecimiento del endotelio vascular en pacientes con isquemia crítica de miembros, la terapéutica con implantación de CMN-MO o de CMN-SP puede proporcionar una estrategia angiogénica más integral en estos pacientes.
En Cuba, recientemente la implantación de CMN-SP o CMN-MO ha surgido como una nueva y prometedora estrategia de terapéutica angiogénica. El servicio de Angiología del Hospital Docente General Abel Santamaría Cuadrado de Pinar del Río participó de una primera experiencia a través de un Ensayo Clínico Fase II realizado con CMN-SP y CMN-MO en paciente con Isquemia Crítica de miembros inferiores se obtuvieron resultados excelentes en cuanto a la evolución y mejoría de los pacientes; así como, permitió ganar la experiencia suficiente para dar continuidad a este tipo de terapéutica cuyo resultado se muestran en el presente informe y se corresponde con otros reportes.11,12
La distribución de pacientes portadores de Macroangiopatía Diabética, según sexo y grupos edades, en este estudio se corresponde con los resultados reportados en otros estudios,12) que refieren una mayor prevalencia de la enfermedad en los hombres que las mujeres; así como que las mujeres tienen una mayor expectativa de vida, lo cual podría justificar un número significativamente superior (p≤ 0.001) de estas en el grupo de más de 70 años.
El mayor número de pacientes se localizan en el grupo de edad de 60-70 años. Lo cual se corresponde con los resultados reportados en otros estudios Salgado Castillo y col.,12 en el año 2016 que refieren una mayor prevalencia de la enfermedad en los hombres que las mujeres. Sin embargo, en la Revista Cubana de Salud Pública de 2006 no se comportó de igual manera, donde el sexo femenino fue el más afectado con un incremento de la mortalidad precoz por esta enfermedad. En el clásico estudio de Framinghan dejó establecido que la enfermedad arterial se incrementa con la edad.
Al valorar la Claudicación Intermitente Pre y Post implante, según meses y distancia caminada, las que se concretan para los efectos de la investigación en dos espacios, uno menos de 200 metros y el otro entre los 200 y 300 metros de longitud; distancias validadas como pertinentes en otros reportes. 13,14
La claudicación intermitente pre y post implante según distancias caminadas, los resultados muestran que al cabo de los 12 meses del tratamiento el 92 % de los pacientes no manifestaban claudicación intermitente al caminar hasta 300 lo que permite asegurar una mejoría altamente significativa (p≤0.001) en la aparición de claudicación intermitente en los pacientes con diagnóstico de Macroangiopatía participantes en el estudio. Lo que coincide con Hernandéz-Ramirez P y col., en julio 2016. (14
Se observó la evolución del dolor en reposo, según escala, desde Pre a Post-implante, en los pacientes tratados se apreció una disminución significativa (p≤0.05) del dolor de reposo, la misma resultó más notable en aquellos casos que solo tenían esta manifestación clínica como expresión de su trastorno isquémico. Se obtuvieron similares resultados en la investigación de Hernandéz-Ramirez P y col., en julio 2016. (14
Se destaca que estos beneficios se alcanzaron a pesar de que en muchos enfermos las manifestaciones isquémicas estaban muy avanzadas. Lo anterior es indicativo de la importancia que tiene que la terapia celular se haga lo más precozmente posible en los pacientes con isquemia crítica, sin otras posibilidades, realmente efectivas de tratamiento.
Al realizar la evaluación del valor medio de ITB* desde pre a post-implante, según extremidad tratada. En la extremidad inyectada aumentó en un 0.21 al mes del implante; incremento representativo de un mejor flujo sanguíneo como se reporta por otros autores Kirana S y col.,13) en sus estudios. Por el contrario, la ausencia de cambios importantes del ITB, en las piernas no tratadas, aunque se pudo apreciar alguna mejoría al año, indicó que no se había producido modificación apreciable de su estado de perfusión como la obtenida en los miembros tratados. Este comportamiento del ITB en las extremidades no tratadas ya ha sido previamente comunicado en La Revista Cubana de Angiología y Cirugía Vascular.
Con este nuevo tipo de tratamiento como muestran los resultados alcanzados en el estudio, los pacientes incluidos mejoraron su estado de salud al alcanzar en la extremidad inferior afectada un desarrollo moderado en la formación de nuevos capilares y en el número de vasos colaterales visibles desde momentos tempranos de la implantación en dicha extremidad de CMN-SP con el consecuente aumento del ITB indicativo de un mejor flujo sanguíneo; así como, su calidad de vida mejoró al disminuir o llegar a desaparecer, en reposo de la extremidad, el dolor y, la aparición de claudicación intermitente al realizar marchas a determinadas distancias.
Los resultados obtenidos se pueden hacer corresponder con los reportados por otros autores que en estudios un tanto diferentes han logrado evitar la amputación mayor en al menos el 50 % de los pacientes que tenían esta indicación. (14
Los beneficios observados con independencia con el grado de evolución que presentaban los pacientes portadores de la Macroangiopatía Diabética son indicativos de la importancia que puede tener, que la terapia con células madre se realice lo más precozmente posible, una vez que los pacientes cumplan con el protocolo establecido para este tipo de tratamiento.
Un estudio previo que comparó la aplicación de células madre de la médula ósea con las procedentes de la sangre, demostró la no existencia de diferencias significativas en la efectividad de ambas terapéuticas en el tratamiento de la isquemia de miembros inferiores lo que sugiere la pertinencia de la utilización de las CMN-SP.14
Aunque la terapia génica con el factor de crecimiento del endotelio vascular ha sido efectiva en pacientes con isquemia crítica de miembros y otras angiopatías, la terapéutica con implantación de CMN-SP puede proporcionar una estrategia angiogénica más integral en estos enfermos al tomar como base lo reportado en la literatura.14,15
El conocimiento actual sobre esta materia apoya la opinión de que la implantación de CMN-SP es un procedimiento práctico, seguro y efectivo que puede contribuir significativamente al tratamiento de los pacientes con Macroangiopatía Diabética y a reducir el número complicaciones y sufrimientos de los mismos.15
CONCLUSIONES
La aplicación de la terapia celular en pacientes con Macroangiopatía Diabética logra resultados significativos desde el punto de vista clínico, se evidencia a través de la mejoría de la distancia de claudicación, dolor, índice de presiones. Se demostró que el implante de células madres hematopoyéticas adultas por vía intramuscular son seguro y eficaz, al no existir ninguna complicación derivada del procedimiento o de las células en sí. La práctica de esta terapia en pacientes que presenten esta patología ha demostrado mejoría notablemente la calidad de vida de los mismos.
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- » Recibido: 11/11/2021
- » Aceptado: 07/01/2022
- » Publicado : 01/01/2022
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