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Introducción:
el síndrome hemofagocítico o linfohistiocitosis hemofagocítica se caracteriza por una activación patológica del sistema inmune mediada por linfocitos T citotóxicos, natural killers y macrófagos, que finalmente fagocitan las células hematopoyéticas.
Presentación de caso:
recién nacido a término, peso adecuado para la edad gestacional, hijo de madre multípara, abortadora habitual, con antecedentes patológicos personales de hipermovilidad articular y gastritis crónica. Nació en buenas condiciones y en su evolución presentó distrés respiratorio, exantema, fiebre, pancitopenia, hepatomegalia marcada y ferritina sérica elevada con empeoramiento clínico-analítico y rápida progresión a la disfunción múltiple de órganos, con estudios virológicos negativos y sin crecimiento bacteriano ni micótico. Se diagnosticó síndrome hemofagocítico con prescripción de tratamiento específico: dexametasona e inmunoglobulina a dosis inmunosupresora. El neonato tuvo una evolución tórpida y fallece con 27 días de vida.
Conclusiones:
el síndrome hemofagocítico en el período neonatal es difícil de diagnosticar y se comporta como un simulador de muchas enfermedades con rápida progresión al fallo multiorgánico e implicaciones pronósticas muy desfavorables para el paciente.
- RECIÉN NACIDO;
- TEJIDOS;
- SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO.
INTRODUCCIÓN
El síndrome hemofagocítico (SHF) o linfohistiocitosis hemofagocítica se caracteriza por una activación patológica del sistema inmune mediada por linfocitos T citotóxicos, natural killers y macrófagos, que finalmente fagocitan las células hematopoyéticas. Fue descrito en 1952 como un trastorno de la inmunidad. Su origen se asocia a características de herencia familiar (forma primaria) así como a infecciones, enfermedades oncológicas, reumatológicas y metabólicas (forma secundaria). En ambos tipos de presentación se demostró una deficiencia en la citotoxicidad la cual lleva a una activación anormal de linfocitos T y producción de citoquinas.1,2,3
El resultado es una excesiva y persistente activación de las células presentadoras de antígenos (histiocitos y macrófagos) y linfocitos T (CD8) lo que produce un masivo aumento de la proliferación de estas células y la migración ectópica de células T, con fenómenos de hemofagocitosis. La terminología SHF se fundamenta en la presencia de macrófagos fagocitantes de las tres series hematológicas.4
Es importante identificar su existencia de manera precoz, puesto que es una entidad amenazante para la vida por su rápida capacidad de generar afectación multiorgánica. La instauración de un tratamiento eficaz en una fase temprana puede condicionar un mejor pronóstico del paciente.5
Existen pocos estudios epidemiológicos acerca de la enfermedad, sin embargo, se estima que la incidencia mundial es de 1,2 casos por cada millón de habitantes, aunque esta cifra puede estar subestimada debido a la dificultad para realizar el diagnóstico porque los síntomas y signos de la enfermedad son pocos específicos.1,6
PRESENTACION DE CASO
Recién nacido del sexo masculino, hijo de madre de 29 años con antecedentes patológicos personales de hipermovilidad articular y gastritis crónica, historia obstétrica de cuatro gestaciones y tres abortos espontáneos, serología VDRL no reactiva y VIH negativo. Producto de un parto eutócico, a las 40,4 semanas de edad gestacional, con un tiempo de rotura de membranas de cuatro horas, líquido amniótico meconial fluido, Apgar 9-9 puntos y un peso al nacer de 3580 gramos.
Con nueve horas de vida fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos neonatales por presentar taquipnea (72 respiraciones por minuto) y tiraje intercostal con diagnóstico: síndrome de distrés respiratorio por aspiración de líquido amniótico meconial para lo cual se inició tratamiento específico. Al ingreso, la radiografía de tórax en decúbito no mostró lesiones agudas pleuropulmonares y los estudios de laboratorio se encontraban dentro de límites fisiológicos. Se suspendió la vía enteral y se inició alimentación parenteral por la presencia de contenido gástrico porráceo.
A los cuatro días de vida extrauterina, sin signos de dificultad respiratoria, presentó fiebre de 38,5 grados Celsius, hipoactividad, distensión abdominal, hepatomegalia, íctero y rechazo al alimento. Se sospechó un cuadro de origen infeccioso y se indicaron complementarios evolutivos donde se encontró acidosis metabólica y trombocitopenia ligera (Tablas 1 y 2) por lo cual se amplió cobertura antimicrobiana con meronen y gentamicina según mapa microbiológico.
Se añadió tratamiento con drogas vasoactivas (dopamina y dobutamina) por presentar trastornos hemodinámicas con 10 días de vida, a pesar de haber obtenido hemocultivos y reactantes de fase aguda negativos. Requirió además, asistencia respiratoria mecánica, modalidad invasiva y se evolucionó por complementarios. Aparecieron manifestaciones exantemáticas y se intensificó el íctero. Según evolución clínica y analítica las cifras de hematocrito descendieron de forma considerable al igual que el conteo de plaquetas (tabla 1), por lo que se decidió administrar hemoderivados: transfusión de glóbulos y concentrado de plaquetas.
Presentó sangrado fácil por los sitios de punción y hematuria macroscópica a pesar del uso continuo de hemoderivados. Se escaló en la terapéutica antimicrobiana. Persistieron las alteraciones en la lámina periférica (hipocromía con anisocitosis, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia severas) y se sospechó la posibilidad diagnóstica de un síndrome hemofagocítico por la evolución tórpida del paciente sin respuesta al tratamiento indicado, la ausencia de crecimiento bacteriano y micótico, con estudios virológicos también negativos.
Se realizó medulograma para progresión diagnóstica. El extendido medular fue escaso, sin posibilidad de evaluar la integridad de los sistemas ni la relación mielo-eritroide, se observaron células aisladas del sistema granulopoyético en todos sus estadios de maduración sin evidencias del sistema megacariopoyético. Se determinó la existencia de histiocitos fagocitando células del sistema eritroide y granulopoyético sin infiltración leucémica ni presencia de células ajenas al parénquima medular
| Estudios | Resultados según edad postnatal | |||
|---|---|---|---|---|
| Al nacer | 4 días | 10 días | 15 días | |
| Hematocrito | 0,64 L/L | 0,54 L/L | 0,30 L/L | 0,23 L/L |
| Gasometría capilar | pH: 7,38 PCO2 :40 mm Hg PO2:48 mm Hg HCO3: 22,3 meq/L BE: 2,2 meq/L | pH: 7,32 PCO2: 45 mm Hg PO2: 46 mm Hg HCO3: 18 meq/L BE : 5 meq/L | pH: 7,20 PCO2: 68 mm Hg PO2: 41 mm Hg HCO3: 16 meq/L BE: 7 meq/L | pH: 7.28 PCO2: 47 mm Hg PO2: 51 mm Hg HCO3: 17 meq/L BE : 9 meq/L |
| Perfil hepático y y lipídico | BI: 13 mg/dl | TGP:27 UI TGO:49 UI BD: 3,8 mg/dl | TGP: 32 UI TGO: 13 UI GGT: 126 UI FA: 237 UI Albúmina:26 g/L Prot. tot: 42 g/L BD: 5,1 mg/dl LDH: 388 UI Triglicéridos: 1,15mmol/L Colesterol: 2,3mmol/L | |
| Coagulograma | Plaquetas: (200x109/L) T. Protrombina Control: 13 seg Paciente: 14seg T. P. Tromboplast. Control: 35 seg Paciente: 30 seg | Plaquetas: (120x109/L) T Protrombina Control: 13 seg Paciente: 16 seg T P Tromboplast. Control: 30 seg Paciente: 33 seg | Plaquetas: (2x109/L) T Protrombina Control: 13 seg Paciente: 15 seg T P Tromboplast Control: 30 seg Paciente: 27 seg | Plaquetas: (2x109/L) T Protrombina Control: 13 seg Paciente: 22 seg T P Tromboplast Control: 38 seg Paciente: 38 seg |
| AgSVHB AcVHC | Negativos | |||
| Perfil renal | Creatinina: 33 mmol/L | |||
| Ferritina | 1 000 mcg/L | |||
| Hierro sérico | 3,77 mcg/dl | |||
| Días | 4 | 10 | ||
| Lamina Periférica | Leucocitos: 8x109 /L Segmentados 0,40; linfocitos 0,23; monocitos 0,07; mielocitos 0,01; juveniles 0,05 Granulaciones tóxicas, vacuolas citoplasmáticas, desviación izquierda. Anisomacrositosis, normocromía, esferocitos, dianocitos. | Recuento absoluto de neutrófilos: | 1,2 x 109/L | |
Leyenda: TGP: transaminasa glutámico-pirúvica; TGO: transaminasa glutámico-oxalacética; FA: fosfastasa alcalina; BI: bilirrubina indirecta; BD: bililrrubina directa; GGT: ganmaglutamil transpeptidasa; LDH: deshidrogenasa láctica
| Estudios | Resultados según edad postnatal | |||
|---|---|---|---|---|
| Al nacer | 4 días | 10 días | 15 días | |
| Hemocultivo | Sin crecimiento | Sin crecimiento | Sin crecimiento | Sin crecimiento |
| Cultivo de punta de catéter epicutáneo | Sin crecimiento | |||
| Cultivo de secreciones endotraqueales | Sin crecimiento | Sin crecimiento | ||
| Urocultivo | Sin crecimiento | |||
| Estudio bacteriológico del LCR | Sin crecimiento | |||
| Estudios virológicos | Negativos | |||
| Rx de Abdomen simple | - | Hepatomegalia, asas intestinales dilatadas sin niveles hidroaéreos. | Hepatomegalia, asas intestinales dilatadas sin niveles hidroaéreos. | |
Fue confirmado el diagnóstico de síndrome hemofagocítico por la presencia de exantema, fiebre, pancitopenia, hepatomegalia marcada, ferritina elevada y hemofagocitosis medular. Se inició tratamiento específico con dexametasona e inmunoglobulina a dosis inmunosupresoras. El paciente falleció a los 27 días de vida con fallo múltiple de órganos.
DISCUSIÓN
El término hemofagocitosis se refiere al hallazgo característico de macrófagos activados que incorporan eritrocitos, leucocitos, plaquetas o sus precursores y como consecuencia, la destrucción de células sanguíneas en medula ósea y otros tejidos. Cuando ocurre en el contexto de una respuesta inmune altamente estimulada pero ineficaz, se denomina síndrome hemofagocítico.7
El SHF primario se asocia a alteraciones genéticas específicas, generalmente hereditarias, en que la hemofagocitosis es la única manifestación y se asocia a un defecto central de la formación de perforinas y sintaxinas o a otros como albinismo parcial y algunos tipos de inmudeficiencia, pudiendo presentarse en los primeros meses de vida.8
Esta forma hereditaria o familiar sigue un patrón de herencia autosómico recesivo y sus defectos genéticos alteran los mecanismos responsables de la apoptosis (mediados por células citotóxicas). Se han descrito mutaciones en 12 genes diferentes ligada al cromosoma X.2,4,9
Por su parte, el síndrome hemofagocítico secundario puede asociarse a infecciones, neoplasias (principalmente trastornos linfoproliferativos), enfermedades autoinmunes (síndrome de activación macrofágica) y algunas enfermedades metabólicas.9,10,11
El virus de Epstein Barr es la infección más frecuentemente relacionada, no obstante, también puede ser desencadenado por otros virus, bacterias, espiroquetas, hongos y parásitos.6,10,12
Para su diagnóstico se utilizan los criterios propuestos por el Study Group of the Histiocyte Society.4 Estos criterios son:
1. Fiebre
2. Esplenomegalia
3. Citopenia (afección mínima de dos líneas celulares). Hemoglobina inferior a 90 g/L recuento plaquetario inferior a 100 x 109/L, conteo total de neutrófilos menor 1 x 109/L
4. Hiperferritinemia (mayor a 500 mcg/l)
5. Hipofibroginemia (menor a 1.5 g/L o hipertrigliceridemia (mayor 265 mg/dl)
6. CD25 soluble (mayor a 2 400 UI/ml)
7. Actividad celular de las células NK disminuida (referencia de acuerdo al laboratorio)
8. Hemofagocitosis en médula ósea, ganglios linfáticos o bazo
De acuerdo con estos criterios clínicos y analíticos, el diagnóstico puede establecerse cuando se cumplen cinco o más de estos ocho criterios, o cuando se confirma el diagnóstico molecular. Los estudios inmunológicos y genéticos son importantes, especialmente para diagnosticar las formas familiares o primarias.1,4,8
No todos los criterios diagnósticos se encuentran presentes al inicio de la enfermedad o en la presentación neonatal. La presencia de hemofagocitosis no es imprescindible para el diagnóstico. Es la progresión en la aparición de los criterios lo que debe alertar al médico de la posible presencia del SHF. El curso desfavorable o inusual de los síntomas de una enfermedad común debe indicar la sospecha de esta entidad.
El caso que se reporta presentó exantema, fiebre, pancitopenia, hepatomegalia marcada y ferritina elevada de 1 000 mcg/L, acompañada de la presencia de hemofagocitosis en medula ósea.
En ausencia de historia familiar o pruebas genéticas confirmatorias, puede ser difícil la diferenciación entre las dos formas de presentación (primario o secundario) como sucedió en este recién nacido y en el que además fue imposible realizar pruebas genéticas. Por otro lado, los neonatos tienen altas probabilidades de padecer bacteriemia debido a la inmadurez de su sistema inmune, ya que nacen con una producción y una capacidad funcional limitadas de todos los componentes celulares. Unido a esto están expuestos a múltiples microorganismos potencialmente patógenos en sitios como el canal del parto y la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, lo que incrementa el riesgo de bacteriemia junto al uso de métodos invasivos como los dispositivos intravasculares. De hecho, las infecciones se encuentran en esta etapa de la vida entre las tres primeras causas de muerte.
Aunque en este paciente los resultados microbiológicos no confirmaron la existencia de una infección, debemos recordar que la principal desventaja de los hemocultivos como técnica microbiológica es su baja sensibilidad en la etapa neonatal, en la que hasta el 60% de los recién nacidos con sepsis clínica tienen hemocultivos negativos,13 por lo que no se puede descartar la infección en el mismo como desencadenante del SHF con fallo multiorgánico progresivo que no respondió al tratamiento antimicrobiano habitual.
La evolución del síndrome en general es extremadamente desfavorable, en especial durante la etapa neonatal, con un curso rápido, agresivo y con elevada mortalidad. 5
CONCLUSIONES
El SHF es una enfermedad poco frecuente en la etapa neonatal. En la mayoría de los casos no se sospecha tempranamente y pasa inadvertido, con implicaciones pronósticas muy desfavorables para el paciente. Es imprescindible plantearlo como diagnóstico diferencial ante un recién nacido grave, potencialmente séptico.
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- » Recibido: 28/03/2022
- » Aceptado: 29/05/2023
- » Publicado : 01/05/2023
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